Антигістамінні препарати та грві

Незважаючи на відому ефективність антигістамінних препаратів I покоління при ГРВІ, механізми їх дії залишалися маловивченими.

Окремі симптоми ГРВІ викликаються множинними, іноді специфічними для різних симптомів, механізмами запалення. Чхання зазвичай пояснювали викидом гістаміну з назальних тучних клітин і базофілів, який відбувається при активації цих клітин під час ГРВІ. Як доказ наводили факт, що интраназальное введення здоровим людям гістаміну (але не інших медіаторів) викликає чхання. Відомо також, що лікування антигістамінними препаратами I покоління високоефективно зменшує чхання при ГРВІ і в звичайних, і в експериментальних умовах. Тим не менш, на відміну від алергічного риніту, при ГРВІ рівень гістаміну в назальному секреті не підвищений, хоча чутливість слизової оболонки носа до гістаміну при ГРВІ зростає.

Антигістамінні препарати як I, так і II покоління є конкурентними антагоністами гістаміну на рівні Н1–рецепторів. Крім цього, на відміну від препаратів II покоління, антигістамінні препарати I покоління виявляють конкурентний антагонізм щодо ацетилхоліну на рівні нейрональних і нейром’язових мускариновых рецепторів, а також проникають через гематоенцефалічний бар’єр. В обмежених дослідженнях було показано, що антигістамінні препарати II покоління не здатні зменшувати чхання при ГРВІ.

Ці дані поставили перед дослідниками питання про те, завдяки яким механізмам антигістамінні препарати I покоління (Супрастин та ін) здатні зменшувати ринорею, набряк слизової носа і чхання при ГРВІ, і чому цей ефект не властивий препаратів II покоління. Дослідження ГРВІ в природних умовах пов’язані з певними технічними труднощами. Так, складно набрати пацієнтів з початковими стадіями захворювання, коли можна найбільш точно оцінити ефективність лікування. Тому слід було б підтвердити результати досліджень антигістамінних препаратів при ГРВІ, проведених в природних умовах, з допомогою експериментальної риновірусною інфекції, що дозволяє точно оцінити чхання. Таке дослідження було проведено P. S. Muether і J. M. Gwaltney, які вивчали ефекти лоратадину – антигістамінного препарату II покоління при експериментальній риновірусною інфекції.

Матеріали і методи

У дослідження було включено 66 дорослих добровольців, у яких титри антитіл до риновирусу 16 типу не перевищували 2 одиниць, і не переносили ГРВІ або інше захворювання з лихоманкою за останній тиждень. Крім того, виключалися пацієнти з будь-якими серйозними супутніми захворюваннями, бронхіальною астмою, алергічним ринітом; брали останнім часом (у відповідності з особливостями їх фармакокінетики) антигістамінні препарати, засоби від застуди та інші препарати, які можуть вплинути на результати дослідження.

Риновірусну інфекцію викликали шляхом дворазового (з перервою 20 хв) інтраназального введення стандартизованої культури риновируса 16 типу. Змиви з порожнини носа для подальшої ідентифікації вірусу отримували за 8 днів і безпосередньо перед інфікуванням (для виключення випадкового інфікування «диким» штамом риновируса), а також щоранку перед прийомом препарату. Нейтралізуючі типоспецифические антитіла визначали в аналізах крові за 7 днів до інокуляції і через 2-3 тижні після неї.

Симптоми хвороби (чхання, виділення з носа, закладеність носа, біль у горлі, кашель, головний біль, слабкість, озноб) за попередні добу пацієнти оцінювали за 5–бальною шкалою: 0 – відсутність симптому, 1 – слабкий, 2 – помірний, 3 – виражений, 4 – дуже виражений. Загальна тяжкість симптомів обчислювалася, як сума оцінок всіх симптомів. Оцінка тяжкості хвороби також включала щоденні вимірювання назальної секреції. Кожен пацієнт записував у щоденник частоту чхання і кашлю. Наявність та тяжкість побічних дій оцінювали щоденно.

Пацієнтів подвійним сліпим методом рандомізовали в групи лоратадину або плацебо. Лоратадин або плацебо призначали з 1–го по 13–й день дослідження, інокуляцію вірусу проводили на 8–й день.

Результати

З 66 включених у дослідження пацієнтів 34 отримували лоратадин, а 32 – плацебо. Чотири людини з групи лоратадину і один з групи плацебо заразилися «диким» штамом риновируса на початку дослідження, тому їх дані не оцінювалися. Одна людина з групи плацебо припинила його прийом через появу мігрені на 10 день. Таким чином, оцінювались дані 60 осіб.

Після інокуляції вірус визначався в назальному секреті у 28 (93%) осіб з групи лоратадину та у 24 (80%) у групі плацебо; приріст типоспецифических антитіл відзначений у 40% і 37%, відповідно. Загальна частота інфікування становила 97% і 80% (відмінності недостовірні).

Середні титри вірусів не відрізнялися між групами. Згідно з критерієм Джексона, захворювання розвинулося у 23 (79%) з 29 інфікованих в групі лоратадину та у 14 (58%) з 24 інфікованих у групі плацебо (відмінності недостовірні).

Вираженість чхання не відрізнялася між групами в перші 3 дні і була дещо меншою в групі плацебо в 4–й день. Вираженість закладеності носа, болю в горлі, кашлю і загальна тяжкість симптомів також не відрізнялися між групами. Головний біль і нездужання були менше при прийомі лоратадину в заключні дні дослідження. Ринорея була меншою в групі плацебо на 2-3 день, але більше – на 4-5 день. При об’єктивному вимірі обсягу назальної секреції спостерігалася тенденція до більшого її обсягом у групі лоратадину (відмінності недостовірні).

Побічні ефекти відзначені в групі плацебо: 2 випадки блювання та 1 випадок мігрені.

Обговорення

Таким чином, не було виявлено відмінностей між групами лоратадину та плацебо щодо частоти інфікування риновирусом і розвитку хвороби, а також по вираженості симптомів.

Результати показали також відсутність терапевтичного ефекту лоратадину щодо чхання. Це підтверджує публікації, в яких показано, що антигістамінні препарати II покоління не здатні зменшувати чхання при ГРВІ. Чому ж антигістамінні препарати I покоління ефективні стосовно чхання, а препарати II покоління – ні?

Рис. 1. Механізми рефлексу чхання.

N — нікотинові синапси, М — мускарінові синапси, ? — медіатори не встановлені.

Антигістамінні препарати I покоління блокують не тільки Н1–рецептори, але і мускарінові рецептори, а також проникають через гематоенцефалічний бар’єр. Останні дві властивості не притаманні антигістамінних препаратів II покоління.

Інформація про неврологічних механізми рефлексу чхання отримана в основному з дослідів на тваринах. Дуга рефлексу включає периферичні нерви і довгастий мозок, в ній беруть участь гістамінові Н1–рецептори, мускарінові і нікотинові рецептори. При ГРВІ рефлекс запускається інфекційним ураженням клітин слизової оболонки. Залучення опасистих клітин і базофілів з подальшим викидом гістаміну при ГРВІ не відзначається, але відбувається стимуляція вільних нервових закінчень этмоидальной гілки трійчастого нерва запальними медіаторами, такими як брадикінін. Потім нервовий імпульс по аферентні волокнах проходить в чутливе ядро трійчастого нерва і прилеглий центр чхання. Через синапс імпульс досягає верхнього слинної ядра лицьового нерва і, пройшовши ще один синапс, по преганглионарным гілочок надходить в клиновидно–піднебінний ганглій. Потім по постганглионарным волокнах збудження передається мускариновими синапсами на слизові залози і кровоносні судини. В результаті секреція і ексудація стимулюють закінчення трійчастого нерва і імпульс знову направляється в центр чхання в довгастому мозку. При достатній силі сигналу збудження передається респіраторним нейронів ретикулярної формації, а від них по волокнах блукаючого, діафрагмального та міжреберних нервів через нікотинові синапси – дихальним м’язам, які беруть участь в акті чхання.

Гістамін потенційно може залучатися у процес чхання декількох ділянках рефлекторної дуги, які, отже, можуть бути точками програми для антигістамінних препаратів. Перший з них – слизова оболонка носа, де Н1–рецептори присутні на вільних нервових закінченнях трійчастого нерва. Проти того, що ефект антигістамінних препаратів при ГРВІ реалізується на рівні слизової оболонки, кажуть нормальні рівні гістаміну в назальному секреті при ГРВІ, а також відсутність ефекту від антигістамінних препаратів II покоління, які досягають слизистої оболонки і блокують в ній Н1–рецептори. Але оскільки чутливість слизової оболонки носа до гістаміну при ГРВІ зростає, повністю виключити цю точку застосування антигістамінних препаратів при ГРВІ не можна.

Наступна точка програми для антигістамінних препаратів I покоління – довгастий мозок, де відбувається ряд синаптичних перемикань рефлексу чхання. У цих зонах виявлені Н1– і мускарінові рецептори. Ці нікотинові рецептори можуть бути мішенями для антигістамінних препаратів I покоління, що проникають через гематоенцефалічний бар’єр. Слід враховувати, що медіатори синапсів довгастого мозку, залучених в рефлекс чхання, поки не ідентифіковані. Неефективність антигістамінних препаратів II покоління при ГРВІ підтверджує можливу важливу роль названих нервових центрів.

Парасимпатична стимуляція секреції залоз і вазодилатації опосередкована виключно мускариновими рецепторами. На цьому рівні цілком ймовірно додаток антихолінергічної активності, властивою антигістамінних препаратів I покоління. Дійсно, вони зменшують обсяг назальної секреції при ГРВІ. Другий афферентний імпульс у довгастий мозок також обумовлений стимуляцією закінчень трійчастого нерва. Ексудація з судин викликає запуск кінінової системи. Утворилися кініни стимулюють нервові закінчення як самі по собі, так і приводячи до викиду гістаміну з опасистих клітин, що являє собою нову мішень для антигістамінних препаратів. Коли збудження досягає довгастого мозку, воно може бути придушене антигістамінними препаратами I покоління (як описано вище). Далі передача імпульсу залежить від нікотинових рецепторів і не чутливі до антигістамінних препаратів.

Можна укласти, що терапевтичний ефект антигістамінних препаратів I покоління при чханні значною мірою може бути зумовлений блокадою Н1– і мускариновых рецепторів в довгастому мозку. Н1–рецептори присутні у великій кількості і в гіпоталамусі, де гістамін, як нейротрансмітери, бере участь у підтримці неспання та в ряді інших функцій. З цим фактом може бути пов’язана сонливість, викликається антигістамінними препаратами I покоління.

Антигістамінні препарати I покоління, як і скополамін (антихолинергический препарат проникає через гематоенцефалічний бар’єр), здатні зменшити нудоту при хворобах руху (закачуванні). Це ще раз наштовхує на думку про важливу роль мускариновых рецепторів у центральній нервовій системі.

Висновок

Лікування ГРВІ антигістамінними препаратами I покоління (Супрастин та ін), на відміну від препаратів II покоління, високоефективно зменшує такі симптоми, як ринорея, набряк слизової носа і чхання. Хоча інформації про тонких нейротрансмиттерных механізми цього явища поки що недостатньо, можна вважати, що це відбувається завдяки активності антигістамінних препаратів I покоління щодо Н1–гістамінових і мускариновых рецепторів, а також їх здатності проникати через гематоенцефалічний бар’єр.