Методичні вказівки Американського коледжу кардіології, Американської кардіологічної асоціації, Європейського товариства кардіологів по лікуванню хворих з фібриляцією передсердь (частина 4)
European Heart Journal (2001) 22, 1852-1923
Контроль ЧСС при ФП
Фармакологічні підходи
Альтернативою підтримання синусового ритму у хворих з пароксизмальною або хронічній ФП є контроль частоти шлуночкових скорочень. У недавньому рандомізованому дослідженні було показано, що як стратегія відновлення синусового ритму, так і стратегія контролю ритму виявилися однаково ефективними щодо симптоматики ФП, однак толерантність до фізичних навантажень виявилася краще при контролі ритму [179]. Результати інших досліджень порівнюючи ці дві стратегії, поки невідомі [178,305].
Критерії контролю ЧСС
Про адекватність контролю ЧСС при ФП можна судити по клінічній симптоматиці і ЕКГ. Контроль ЧСС у спокої не означає, що при фізичному навантаженні ЧСС буде також правильно регулюватися, і у пацієнтів з ФП і хорошим контролем ЧСС в спокої навіть при невеликих навантаженнях може статися надмірне прискорення ЧСС [409,410].
Критерії контролю ЧСС залежать від віку. ЧСС вважається контрольованою, коли ЧЖС варіює від 60 до 80 ударів в хвилину в спокої і 90-115 при помірному фізичному навантаженні. Етвуд (Atwood) і співр. [412] запропонували враховувати циркадианные ритми і середню ЧСС за 24 години згідно з даними холтерівського моніторування. Для оцінки ЧСС при субмаксимальних і максимальних навантаженнях також можна використовувати тест з фізичним навантаженням. Варіабельність серцевого ритму під час ФП дає додаткову інформацію про стан периферичної нервової системи, що може бути незалежним прогностичним фактором [413-415].
Гемодинамічні та клінічні наслідки високої ЧЖС при ФП
Пацієнти з високою частотою шлуночкового ритму під час нападу ФП можуть відчувати яскраво виражені симптоми. Якщо висока ЧЖС пов’язана з симптоматичною гіпотензією, стенокардією або застійної СН, необхідно термінове лікування і слід розглянути можливість проведення кардиоверсии. При тривалому існуванні неконтрольованого відповіді шлуночків може спостерігатися оборотне (при відновленні контролю за ЧСС) погіршення функції шлуночків (кардіоміопатія, спричинена тахікардією) [416,417].
Фармакологічні втручання для контролю ритму
Негативна хронотропная терапія ФП заснована в основному на придушенні проведення АВ вузла. Ефективний рефрактерний період АВ вузла тісно взаємопов’язаний з ЧЖС при ФП, і препарати, що подовжують ефективний рефрактерний період АВ вузла зазвичай ефективні. Іншим фактором, що визначає відповідь шлуночків, є активність парасимпатичної нервової системи [410]. У деяких хворих з пароксизмальною ФП, особливо літніх, може спостерігатися розвиток синусової брадикардії та блокади серця як небажаний наслідок попередньої терапії бета-блокаторами, серцевими глікозидами та антагоністами кальцію.
Фармакологічні препарати для контролю ЧСС у хворих з гострою ФП
Для досягнення контролю ЧЖС при ФП в ургентній ситуації можна застосовувати наступні препарати (табл.14).
Таблиця 14. Внутрішньовенні препарати для контролю частоти серцевих скорочень у хворих з фібриляцією передсердь
| Препарат | Насичує доза | Початок дії | Підтримуюча доза | Основні побічні ефекти | Клас рекомендацій |
| Дилтіазем | 0,25 мг/кг в/в протягом 2 хв | 2-7 хвилин | Інфузія 5-15 мг на годину | Гіпотензія, блокада серця, СН | I** |
| Есмолол | 0,5 мг/кг протягом 1 хв | 5 хв | 0,05-0,2 мг/кг у хв | Гіпотензія, блокада серця, брадикардія, загострення астми, СН | I |
| Метопролол | 2,5-5 мг в/в болюсно протягом 2 хв; до 3 разів | 5 хв | Немає | Гіпотензія, блокада серця, брадикардія, загострення астми, СН | I** |
| Пропранолол | 0,15 мг/кг в/в | 5 хв | Немає | Гіпотензія, блокада серця, брадикардія, загострення астми, СН | I** |
| Верапаміл | 0,075-0,15 мг/кг в/в протягом 2 хв | 3-5 хв | Немає | Гіпотензія, блокада серця, СН | I** |
| Дигоксин | 0,25 мг в/в кожні 2 години, до 1,5 мг | 2 години | 0,125-0,25 мг в день | Побічні явища серцевих глікозидів, блокада серця, брадикардія | IIb* |
* Тип I при застійній СН
** Тип IIb при застійній СН
У таблицю включені лише найбільш типові бета-блокатори, однак можна використовувати й інші бета-блокатори у відповідних дозах.
Таблиця 15. Препарати для прийому всередину для контролю ЧСС у хворих з фібриляцією передсердь
| Препарат | Насичує доза | Початок дії | Звичайна підтримуюча доза* | Основні побічні ефекти | Клас рекомендацій |
| Дигоксин | 0,25 мг всередину кожні 2 години, до 1,5 мг | 2 години | 0,125-0,375 мг в день | Побічні явища серцевих глікозидів, блокада серця, брадикардія | I |
| Дилтіазем | Немає | 2-4 години | 120-360 мг на день у кілька прийомів; є форма з повільним вивільненням | Гіпотензія, блокада серця, СН | I |
| Метопролол | Немає | 4-6 годин | 25-100 мг 2 рази на день | Гіпотензія, блокада серця, брадикардія, загострення астми, СН | I |
| Пропранолол | Немає | 60-90 хв | 80-240 мг на день у кілька прийомів | Гіпотензія, блокада серця, брадикардія, загострення астми, СН | I |
| Верапаміл | Немає | 1-2 години | 120-360 мг на день у кілька прийомів; є форма з повільним вивільненням | Гіпотензія, блокада серця, СН, взаємодія з дигоксином | I |
| Аміодарон | 800 мг на день протягом 1 тижня, 600 мг на день протягом 2-го тижня, 400 мг на день протягом 4-6 тижнів | 1-3 тижні | 200 мг в день | Легеневий фіброз, знебарвлення шкіри, гіпотиреоз, відкладення у рогівці, нейропатія зорового нерва, взаємодія з варфарином, аритмогенное дію | IIb |
Препарати подані за алфавітом у кожному класі рекомендацій.
* У деяких пацієнтів може бути вище.
У таблицю включені лише найбільш типові бета-блокатори, однак можна використовувати й інші бета-блокатори у відповідних дозах.
Дигоксин
Хоча внутрішньовенне введення дигоксину може уповільнити ЧЖС в спокої, у більшості пацієнтів дія препарату проявляється щонайменше через 60 хвилин, а максимальна дія розвивається через 6 годин. Дигоксин не більш ефективним, ніж плацебо при відновленні синусового ритму [255,257,258] і може збільшувати тривалість ФП [255,418]. Ефективність дигоксину знижується при підвищенні симпатичного тонусу, яке є частим провокуючим фактором пароксизмальної ФП. В огляді 139 нападів пароксизмальної ФП, запис яких була отримана при холтеровском моніторуванні, не було виявлено відмінностей в ЧЖС у пацієнтів, які приймали дигоксин, і хворих, які не отримували цього препарату [418]. Однак інші дослідники виявили, що дигоксин знижує частоту і вираженість рецидивів ФП [22]. Більш того, було показано, що поєднання дигоксину та атенололу є ефективним засобом контролю ЧЖС [419]. Враховуючи наявність більш ефективних препаратів, дигоксин більше не є препаратом першої лінії при лікуванні гострої ФП, крім пацієнтів з СН або дисфункцією ЛШ. У неконтрольованому дослідженні було виявлено ефективність поєднання парентерального введення сульфату магнію з дигоксином при невідкладному лікуванні високої ЧЖС у хворих з ФП [420].
Антагоністи кальцію групи недигидропиридиновой
З антагоністів кальцієвих каналів найчастіше для лікування ФП використовуються верапаміл і дилтіазем. В ургентній ситуації будь-який з цих препаратів ефективний при внутрішньовенному введенні [421,422], однак цей ефект тимчасовий, і для підтримки ЧЖС може знадобитися повторне або тривале введення препарату. Ці препарати, особливо верапаміл, зазвичай не слід використовувати у хворих з СН за рахунок систолічної дисфункції.
Лікування хворих з синдромом WPW
У хворих з синдромом WPW протипоказане внутрішньовенне введення препаратів, що знижують проведення АВ вузла, таких як дигоксин і особливо антагоністи кальцію. Антеградне проведення по додатковому шляху при ФП при прийомі цих препаратів полегшується [423,424], що може призвести до прискорення ЧЖС, гіпотензії або трансформації у фібриляцію шлуночків. При необхідності антиаритмічної терапії у пацієнтів зі стабільною гемодинамікою зазвичай можна використовувати препарати I або III класів. Однак коли аритмія пов’язана з погіршенням гемодинаміки, слід провести ранню електричну кардіоверсію постійним струмом.
Бета-блокатори
Внутрішньовенне введення таких бета-блокаторів, як пропранолол, атенолол, метопролол або есмолол може сприяти контролю ЧЖС при ФП в певних умовах. Бета-блокатори можуть бути особливо корисні при високому тонусі симпатичної нервової системи (наприклад, при післяопераційної ФП). У пацієнтів з ФП після несерцевих операцій внутрішньовенне введення есмололу у відділенні інтенсивної терапії викликало більш швидке відновлення синусового ритму, ніж внутрішньовенне введення дилтіазему, однак ЧСС через 2 і 12 годин були практично однаковими [425].
Інші антиаритмічні препарати
Аміодарон має як симпатолітичні властивостями, так і властивостями кальцієвого блокатора, пригнічує АВ проведення і ефективний для контролю ЧЖС у хворих з ФП. Аміодарон при внутрішньовенному введенні ефективний і добре переноситься тяжко хворими пацієнтами, у яких розвиваються передсердні тахіаритмії з високою частотою скорочень, погано піддаються звичайній терапії. Аміодарон вважається відповідним альтернативним препаратом для контролю ЧСС при неефективності звичайних заходів [426]. Нові антиаритмічні препарати (напр., дофетилід і ібутилід) ефективні для екстреного відновлення синусового ритму при ФП та тріпотінні передсердь, але неефективні для контролю ЧЖС.
Препарати для контролю ЧСС у хворих з хронічною ФП
При неможливості відновлення синусового ритму з об’єктивних чи суб’єктивних причин важливим є контроль ЧЖС. Препарати, що блокують проведення АВ вузла, можна використовувати для досягнення контролю за ЧЖС як у спокої, так і під час фізичних і інших навантажень на серцево-судинну систему (табл.15). Нижче обговорюються окремі препарати, перераховані в алфавітному порядку.
Бета-блокатори
Тривалий прийом бета-блокаторів, нейтралізуючих ефекти підвищення симпатичного тонусу, є безпечним методом контролю ЧЖС у хворих на ФП. При 7 з 12 порівняльних дослідженнях з плацебо було показано, що бета-блокатори ефективні для контролю ЧСС у спокої. Дія варіював в залежності від препарату, найбільш ефективними були надолол і атенолол. У всіх 9 порівняльних дослідженнях було продемонстровано адекватний контроль ЧЖС при прийомі бета-блокаторів, однак у 3 з 9 порівняльних дослідженнях було виявлено погіршення толерантності до фізичних навантажень [427]. Соталол, неселективний бета-блокатор з антиаритмічною активністю III класу, дає чудовий контроль ЧЖС при рецидивах ФП [428]. Терапія атенололом давала кращий контроль тахікардії, спричиненої фізичними навантаженнями, ніж монотерапія дигоксином [429]. У хворих, що приймають бета-блокатори, може спостерігатися надмірно низька ЧСС в спокої. У хворих з СН необхідно поступове початок терапії бета-блокаторами [430].
Дигоксин
Незважаючи на неефективність застосування дигоксину для контролю ЧЖС при пароксизмі ФП, дигоксин зазвичай ефективний для контролю ЧЖС при хронічній ФП, особливо при наявності застійної СН [416]. Згідно з результатами нещодавно проведеного мета-аналізу [427], монотерапія дигоксином знижує ЧЖС в спокої більшою мірою, ніж плацебо, проте вже протягом тривалого часу відомо, що у хворих з ФП серцеві глікозиди не знижують ЧСС при навантаженні [431]. Нещодавно отримані дані вказують на те, що дигоксин знижує ЧЖС у хворих з нещодавно почалася ФП навіть без явних симптомів СН [257], однак ефект цей скромний і, можливо, причиною його є посилення парасимпатичних впливів на АВ вузол.
Антагоністи кальцію недигидропиридинового ряду
Враховуючи негативний інотропний ефект антагоністів кальцію при прийомі всередину, потрібна обережність у їх застосуванні при СН. У хворих з ХОЗЛ антагоністи кальцію краще, ніж бета-блокатори, при тривалому застосуванні. У декількох дослідженнях було виявлено, що верапаміл і далтиазем значно більше, ніж плацебо, знижують ЧСС у спокої та при фізичному навантаженні; у більшості пацієнтів толерантність до фізичних навантажень при цьому збільшувалася або залишалася незмінною [427]. Дослідження свідчать про те, що антагоністи кальцію запобігають електричне ремоделювання міокарда передсердь [421].
Комбінована терапія
Часто для досягнення адекватного контролю ЧЖС необхідно поєднання вищевказаних препаратів, проте робити це слід обережно, щоб уникнути надмірного зниження ЧСС. Нерідко для досягнення контролю за АВ вузловим проведенням при фізичному навантаженні потрібно додати до дигоксину інших препаратів. Поєднання дигоксину та атенололу надає синергічний ефект на АВ вузол [419], а піндолол в поєднанні з дигоксином більшою мірою контролював ЧСС при фізичному навантаженні, ніж один дигоксин або дигоксин у комбінації з верапамілом. Ефект був менш виражений у спокої [424]. Загалом, поєднання дигоксину і бета-блокаторів більш ефективно, ніж поєднання дигоксину та дилтіазему [419].
Інші препарати
Клонідин знижує відповідь шлуночків на 15-20% і може бути ефективним у хворих з АГ і ФП [432]. Антиаритмічний препарат пропафенон має помірно вираженими бета-блокуючими властивостями і може сповільнювати проведення АВ вузла, однак цього рідко достатньо для контролю ЧСС при ФП. Навіть якщо передсердний ритм стає повільніше і регулярніше, АВ проведення може посилюватися, і зазвичай для уповільнення проведення по АВ вузла слід рекомендувати поєднання пропафенону з іншим препаратом. Взаємодія між препаратами можуть призводити до підвищення рівня дигоксину в сироватці при одночасному застосуванні пропафенону. Досліджень безпеки аміодарону при його поєднанні з пропафеноном не проводилося, тому аміодарон не слід використовувати як препарат першої лінії у зв’язку з розвитком побічних ефектів при тривалому прийомі. Аміодарон також взаємодіє з дигоксином, приводячи до підвищення концентрації останнього в сироватці.
Нефармакологическая регулювання проведення АВ вузла і штучна стимуляція
Для регуляції шлуночкового ритму при ФП може використовуватися штучна стимуляція з частотою, що наближається до середньої ЧЖС при спонтанному АВ проведення [433]. У зв’язку з тим, що штучна стимуляція шлуночків подовжує рефрактерний період АВ вузла в результаті прихованого зворотного проникнення імпульсів, ця процедура блокує шлуночкові цикли довше, ніж довжина циклу штучної стимуляції і може знижувати кількість коротких шлуночкових циклів, пов’язаних з прискореним АВ проведенням при ФП. Тому штучну стимуляцію шлуночків можна використовувати для зменшення ступеня нерегулярності шлуночкового ритму [102]. Це можна використовувати у пацієнтів з вираженість варіабельністю шлуночкового ритму, а також у хворих з розвитком брадикардії у спокої при лікуванні препаратами для контролю прискорення ЧЖС при фізичному навантаженні. Однак точна роль штучної стимуляції в регуляції ЧЖС у хворих на ФП залишається неоднозначною.
Висновки. Резюме рекомендацій по застосуванню препаратів для контролю шлуночкового ритму при ФП наведено в табл.16. Для досягнення контролю ЧЖС у хворих з пароксизмальною і хронічній ФП часто необхідна комбінація препаратів. Потрібне ретельне титрування дози, а в деяких пацієнтів може розвинутися брадикардія з відповідною симптоматикою, що вимагає постійної штучної стимуляції. При неможливості профілактики рецидивів ФП або контролю ЧЖС слід розглянути можливість нефарамакологической терапії.
Таблиця 16. Резюме рекомендацій щодо застосування антиаритмічних препаратів для контролю частоти шлуночкових скорочень при фібриляції передсердь
| Препарат | Спосіб призначення | Тип рекомендації | Рівень доказовості |
| Дилтіазем | Внутрішньовенний | I | A |
| Есмолол | Внутрішньовенний | I | A |
| Верапаміл | Внутрішньовенний або всередину | I | A |
| Інші бета-блокатори | Внутрішньовенний або всередину | I | B |
| Дигоксин | Внутрішньовенний або всередину | IIa | B |
Дози препаратів, що застосовувалися в цих дослідженнях, можуть відрізнятися від рекомендованих виробниками.
Абляція АВ вузла
Абляція АВ вузла та імплантація постійного штучного водія ритму є високоефективним способом лікування у деяких пацієнтів з ФП [182,183,185,187]. У загальному випадку найбільшу користь від такого лікування отримують ті пацієнти, у яких вираженою симптоматикою супроводжується експрес ЧЖС, яка не піддається адекватному контролю з допомогою антиаритмічних або негативних хронотропных препаратів. Абляція АВ вузла може бути особливою ефективною у хворих з надлишковою ЧЖС, яка викликає погіршення систолічної функції шлуночків всупереч адекватної фармакотерапії. У висновках мета-аналізу 21 результатів 21 дослідження, що проводилися в період з 1989 до 1998 рр. і включали 1181 пацієнта, йдеться, що абляція АВ вузла та імплантація штучного водія ритму призводило до значного зменшення симптоматики, поліпшення якості життя та ефективності медичного обслуговування у хворих з ФП, яка супроводжувалася вираженою клінічною симптоматикою, стійкої до медикаментозної терапії [187]. У проспективне дослідження Ablate and Pace (Проводь абляцію та штучну стимуляцію ритму) були включені 156 пацієнтів із стійкою до фармакотерапії ФП з метою визначення впливу такого підходу на якість життя, фізичну активність і функцію шлуночків протягом 1 року після абляції [183]. Спостерігалися значне поліпшення якості життя, збільшення фракції викиду ЛШ у пацієнтів з її зниженням до абляції. При порівнянні в двох невеликих рандомізованих дослідженнях впливу абляції АВ вузла з антиаритмічної терапії з точки зору якості життя і вираженості симптоматики у хворих з пароксизмальною [185] і постійної [182] формами ФП була виявлена значно більша ефективність абляції АВ вузла.
Є відомості про те, що застосування катетерної абляції для зміни проведення АВ вузла шляхом блокування надходження імпульсів з задньої сторони знижує ЧЖС при ФП і зменшує вираженість симптоматики, не вимагаючи при цьому імплантації штучного водія ритму [434,435]. У цієї методики є кілька обмежень, в тому числі випадкове розвиток АВ блокади і відносно високий ризик підвищення ЧЖС протягом перших 6 місяців після абляції. У порівняльному дослідженні ефективності повної абляції АВ вузла та імплантації штучного водія ритму зі зміною проведення АВ вузла була показана більша ефективність повного переривання проведення АВ вузла. Таким чином, зміна проведення АВ вузла без імплантації ІВР рідко можна застосовувати у хворих з прискореною частотою шлуночкового ритму при ФП. Ускладнення абляції АВ вузла схожі з такими при імплантації ІВР, також серед них — шлуночкові аритмії, відносно рідкісні випадки погіршення функції ЛШ, тромбоемболії, пов’язані з перериванням лікування антикоагулянтами і збільшення частоти трансформації пароксизмальної форми ФП в постійну. Смертність протягом року після абляції АВ вузла з імплантацією постійного ІВР становить приблизно 6,3% (95% довірчий інтервал становить 5,5-7,2%), ризик раптової смерті — 2% (довірчий інтервал 1,5-2,6%). Хоча взаємозв’язок раптової серцевої смерті і цієї процедури досить суперечлива, є думки про те, що програмування ІВР на велику частоту стимуляції (80-90 уд/хв) протягом 1-го місяця після абляції може сприяти зниженню ризику її розвитку.
Хоча переваги абляції АВ вузла безсумнівні, серед обмежень цієї методики можна вказати постійну необхідність антикоагуляционной терапії, втрату АВ синхронності та довічну залежність від ІВР. Існує невеликий, але реальний ризик раптової смерті в основному за рахунок розвитку тахікардії типу ” пірует [436]. Крім того, абляція системи АВ проведення може перешкоджати чи обмежувати застосування нових нефармакологічних методів лікування. У пацієнтів з погіршенням діастолічної функції шлуночків (наприклад, з гіпертрофічною або рестриктивными кардіоміопатіями), які найбільшою мірою залежать від синхронності скорочень передсердь і шлуночків для підтримки серцевого викиду, може спостерігатися постійна, виражена симптоматика після абляції АВ вузла та імплантації ІВР. Тому перед тим, як проводити цю необоротну процедуру, пацієнти повинні отримати вичерпні консультації.
Рекомендації по контролю частоти серцевих скорочень у хворих з ФП
Клас I
Вимір ЧСС в спокої і при фізичному навантаженні у хворих з персистуючою або постійної ФП і контроль ЧСС у фізіологічних межах за допомогою лікарських препаратів (у більшості випадків бета-блокаторами або антагоністами кальцію) (рівень доказовості С).
Призначення бета-блокаторів або антагоністів кальцію (верапаміл, дилтіазем) внутрішньовенно в гострих ситуаціях при ФП для сповільнення частоти скорочень шлуночків у відсутність проведення по додатковому шляху, зменшення фізичних навантажень у хворих з АГ або СН (рівень доказовості В).
Негайна електрична кардіоверсія повинна бути проведена у хворих з пароксизмом ФП і високою частотою шлуночкових скорочень при гострому ЇМ, гіпотензії, що супроводжується вираженою симптоматикою, стенокардії або СН, лікування яких лікарськими препаратами неефективно (рівень доказовості С).
Клас IIa
Призначення поєднання дигоксину і бета-блокатори або антагоніста кальцію для контролю ЧСС у спокої та при фізичному навантаженні у хворих з ФП. Вибір препарату має бути індивідуальним, дозу слід коригувати щоб уникнути брадикардії (рівень доказовості С).
При неефективності медикаментозної терапії — застосування нефармакологічних методів для контролю ЧСС (рівень доказовості С).
Клас IIb
Призначення монотерапії дигоксином для контролю ЧСС у спокої у хворих (рівень доказовості В).
Внутрішньовенне призначення хінідину, прокаінаміда, дизопіраміду, ибутилида або аміодарону пацієнтам з ФП і проведенням по додатковому шляху зі стабільною гемодинамікою (рівень доказовості В).
При розвитку тахікардії з дуже високою ЧСС або нестабільності гемодинаміки у хворих з ФП і проведенням по додатковому шляху показана негайна кардіоверсія (рівень доказовості В).
Клас III
Призначення монотерапії серцевими глакозидами для контролю прискореної частоти шлуночкових скорочень у хворих з пароксизмальною формою ФП (рівень доказовості В).
Катетерна абляція без попередньої фармакотерапії для контролю ФП (рівень доказовості С).
Профілактика тромбоемболічних ускладнень
Стратифікація ризику
Епідеміологічні дані
Частота інсульту у хворих із ФП пов’язана з наявністю супутніх серцево-судинних захворювань [10,28,165,166]. За даними невеликої ретроспективного дослідження в окрузі Олмстед (штат Міннесота) за 30 років сукупна частота інсульту у хворих з ізольованою ФП (хворі молодше 60 років без наявності в анамнезі або ехокардіографічних ознак серцево-легеневих захворювань) становила 1,3% [10]. Навпаки, за даними Фремінгемського дослідження [20], частота інсульту з поправкою на вік за середній період спостереження 11 років становила 28,2% у хворих з ізольованою ФП, які в даному дослідженні включали пацієнтів з гіпертензією в анамнезі або кардиомегалией при рентгенологічному дослідженні, порівняно з 6,8% в контрольній групі [20]. За даними дослідження SPAF, щорічна частота ішемічних інсультів схожа у хворих з рецидивуючою та постійною формами ФП — відповідно, 3,2% і 3,3% [437]. У пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі частота подальшого інсульту становить 10-12% в рік навіть при прийомі аспірину, і цим пацієнтам значну користь приносить лікування скорригированными дозами пероральних антикоагулянтів [438,439]. Крім тромбоемболій, СН, гіпертензія, літній вік та цукровий діабет є незалежними факторами ризику ішемічного інсульту при ФП у хворих без ураження клапанів [28,163,165,440,441]. Інші, такі як жіночий підлогу, систолічний АТ вище 160 мм рт. ст. і дисфункція ЛШ, різною мірою пов’язані з ризиком розвитку інсульту [163,167,442]. Відносний ризик ішемічного інсульту, пов’язаного з окремими клінічними станами за даними узагальненого аналізу учасників 5 рандомізованих досліджень, які не отримували антитромботичної терапії, наведено в табл.17. Майже половина інсультів, пов’язаних з ФП, відбуваються у пацієнтів старше 75 років (рис.15), ФП також є найбільш частою причиною інсульту, що приводить до інвалідності, у літніх жінок [14,440,442]. Вважається, що у літніх людей спостерігається підвищений ризик кровотечі у зв’язку з прийомом антикоагулянтів [443], і тому їм рідше призначають терапію антикоагулянтами навіть у ситуаціях з доведеною ефективністю антикоагулянтів [444]. Тому важливим аспектом ефективної профілактики інсульту у таких хворих є ретельне зважування всіх «за» і «проти» [440].
Таблиця 17. Фактори ризику розвитку ішемічного інсульту і тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь без ураження клапанів серця
| Фактори ризику (контрольні групи) | Відносний ризик |
| Інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі | 2,5 |
| Артеріальна гіпертензія в анамнезі | 1,6 |
| Застійна серцева недостатність | 1,4 |
| Літній вік (на кожне десятиліття життя) | 1,4 |
| Цукровий діабет | 1,7 |
| Ішемічна хвороба серця | 1,5 |
Дані отримані при загальному аналізі 5 досліджень з первинної профілактики. У пацієнтів з ФП без ураження клапанів ризик розвитку тромбоемболій у порівнянні з пацієнтами з синусовим ритмом збільшено в 6 разів. Відносний ризик означає порівняння з хворими ФП без зазначених факторів ризику.
Рис. 15. Частота інсультів в залежності від віку у хворих з ФП за даними Фремінгемського дослідження (за Wolf і співр. [23]).
У кількох повідомленнях стверджується, що у хворих з ФП в рамках тиреотоксикозу, який часто пов’язаний з декомпенсацією застійної СН, також спостерігається високий ризик тромбоемболій [445-447], хоча механізм того явища не до кінця ясний [121,448,449]. Думка про підвищення частоти тромбоемболій при ФП, пов’язаної з тиреотоксикозом, розхитані шляхом порівняння хворих з ФП і тиреотоксикозом з хворими з тиреотоксикозом і синусовим ритмом; шляхом логістичного регресійного аналізу було виявлено, що тільки вік є незалежним предикторным фактором інсультів [199]. Хоча інсульти спостерігалися у 13% пацієнтів з ФП (6,4% в рік) в порівнянні з 3% хворих з синусовим ритмом (1,7%) на рік [121,169,200], не проводилося корекції по тривалості спостереження або часу до інсульту. Якщо не брати в розрахунок транзиторні ішемічні явища, підвищений ризик інсульту у хворих із ФП ставав статистично значущим (р=0,03) [199]. Хоча неясно, чи мають пацієнти з ФП, асоційованої з тиреотоксикозом, підвищений ризик цереброваскулярних катастроф, пов’язаних з інсультом [450], автори цих рекомендацій підтримують лікування антикоагулянтами при відсутності протипоказань, принаймні до досягнення еутиреоїдного стану і корекції застійної СН.
Фібриляція передсердь є частим ускладненням гіпертрофічній кардіоміопатії. Повідомляється про високу частоту інсульту і тромбоемболій при ГКМП — 20-40% за термін спостереження від 4 до 11 років, тобто 2,4-7,1% в рік [451-455]. У хворих з ГКМП є інші фактори ризику тромбоемболій, серед них — літній вік [455], гіпертензія [453], кальциноз мітрального кільця і збільшення ЛП [453]. Вік і ФП є незалежними предикторами тромбоемболії [455]. У зв’язку з високою частотою тромбоемболій при ГКР і ФП необхідно розглядати питання про системну антикоагуляционной терапії.
Роль ехокардіографії стратифікації ризику.
Трансторакальна ехокардіографія
У хворих з ФП без захворювань клапанів зміни на трансторакальної ехо-КГ є незалежними предикторными факторами тромбоемболій [166,456]. За даними дослідження BATAF [456], фиброкальциноз мітрального кільця є предиктором тромбоемболії, на відміну від дослідження SPAF, в якому передбачувальна цінність розміру ЛП і функції ЛШ не залежали від клінічних проявів [166]. У мета-аналізі 3 рандомізованих досліджень було показано, що помірна або виражена дисфункція ЛШ є єдиним незалежним ехо-КГ предиктором інсульту у хворих на ФП з урахуванням клінічних проявів [457]. Діаметр ЛП є менш корисним предиктором ішемічних захворювань [457].
У вторинних аналітичних дослідженнях пацієнтів, яким було призначено аспірин, мультицентрових досліджень антитромботичної терапії при ФП без захворювань клапанів були отримані різні результати щодо ролі звичайної ехокг у передбаченні ризику тромбоемболій [29,121]. При вторинному аналізі пацієнтів, яким було призначено аспірин в дозі 325 мг на день, були виявлені кілька незалежних клінічних та ехокг проявів тромбоемболії. Однак єдиним незалежним ехокг предиктором було зменшення ФВ ЛШ нижче 25% при ехокг в М-режимі в поєднанні з недавно виниклої (менше 100 днів) застійної СН. Незалежні клінічні фактори ризику: тромбоемболії в анамнезі, вік (старше 75 років у жінок) і систолічна гіпертензія (більше 160 мм. рт.ст. при 2 послідовних вимірах). Схема стратифікації ризику, заснована на цьому аналізі, була основою дослідження SPAF-III. Хоча стратифікація ризику включала і ехокардіографічні критерії, клінічні фактори були домінуючими. З 2012 пацієнтів, що приймали аспірин у всіх 3 SPAF дослідженнях в поєднанні з варфарином 1-3 мг на день (початковий МНІ 1,2-1,5), не було виявлено незалежних предикторных ехо-КГ параметрів тромбоемболії. У дослідженні ELAT (Емболії при тромбах ЛП) були включені 409 амбулаторних пацієнтів з ФП без ураження клапанів, що приймали аспірин в дозі 160 мг на день, яким на початку дослідження проводилися як звичайна, так і чреспищеводная ехокг. Хоча зменшення ФВ ЛШ було пов’язано з тромбоемболіями, не було виявлено незалежних ехо-КГ предикторів тромбоемболії [169].
Чреспищеводная ехокг
ЧПЭ є найбільш чутливою і специфічною методикою виявлення тромбів в ЛП і УЛП, значно перевершує звичайну ехокг [121]. Ця методика також є чудовим методом оцінки наявності інших причин кардіогенний емболії [200] та оцінки функції УЛП [199]. Кілька ЧПЭ ознак пов’язані з ризиком тромбоемболії (тромб, зменшення швидкості кровотока, спонтанне ехо-контрастування ЛП/УЛП) і атероматозних змін аорти [156,458].
Виявлення тромбу ЛП/УЛП є протипоказанням планової кардиоверсии при ФП. Однак відсутність тромбу не виключає ймовірності розвитку тромбоемболії після кардиоверсии, якщо пацієнти не отримують терапію антикоагулянтами [205,459]. Планова кардіоверсія на підставі даних ЧПЭ порівнянна по ефективності профілактики тромбоемболій з застосуванням антикоагулянтів протягом 3 тижнів до і 4 тижнів після кардиоверсии [201] (див. Відновлення синусового ритму і тромбоемболії). Отже, звичайна ехо-КГ допомагає визначити походження ФП (виявити ревматичний порок мітрального клапана або ГКР), а ЧПЭ дає додаткову інформацію для стратифікації ризику тромбоемболії.
Серед пацієнтів з високим ризиком ФП виявлені наступні ехо-КГ ознаки, пов’язані з розвитком тромбоемболій: погіршення систолічної функції ЛШ при трансторакальної ехокг, наявність тромбу, щільне спонтанне эхоконтрастирование або зниження швидкості кровотоку в УЛП, а також складна атероматозная бляшка в грудному відділі аорти при ЧПЭ. Інші ехокг ознаки, такі як діаметр ЛП і фиброкальциноз ендокарда в різній мірі пов’язані з тромбоемболіями і можуть взаємодіяти з іншими факторами. Антикоагулянтна терапія ефективно знижує ризик інсульту у хворих із ФП з цими ознаками. Не встановлено, чи є відсутність цих порушень ознакою групи пацієнтів з низьким ризиком, яким не показана терапія антикоагулянтами.
Застосування в лікуванні
Добре відома ефективність і безпека оральних антикоагулянтів та аспірину при профілактиці інсульту у хворих із ФП [460]. Вибір відповідного режиму антитромботичної терапії обговорюється нижче в контексті ризику тромбоемболій (табл.18 і 19). У хворих з низьким ризиком інсульту при лікуванні аспірином можлива користь антикоагулянтної терапії може не перевищувати ризику, тому необхідно медичне спостереження [457,461]. Визначення ризику інсульту у окремих пацієнтів з ФП є основним чинником, що впливає на рішення про початок індивідуалізованої антикоагулянтної терапії [29]. Граничний ризик інсульту, при якому треба починати антикоагуляционную терапію, залишається невизначеним. Хворі з ризиком інсульту менше 2% у рік, що приймають аспірин, трохи виграють від переходу на альтернативний режим антикоагулянтної терапії. Для запобігання 1 інсульту в рік необхідна антикоагуляционная терапія у понад 100 пацієнтів [460]. Порівняльне кількість хворих на ФП з високим ризиком і частотою інсультів ?6% в рік при прийомі аспірину, яким необхідна антикоагулянтна терапія для запобігання 1 інсульту в рік, становить вже 25 осіб і менше, що свідчить на користь прийому антикоагулянтів у коригованої дозі. Залишаються розбіжності щодо профілактичного призначення антикоагулянтів хворим з проміжним ризиком інсульту (вище 2%, але менше 6% на рік).
Нещодавно для стратифікації ризику ішемічного інсульту у хворих на ФП були запропоновані 3 схеми, які безпосередньо ґрунтуються на проспективному аналізі когорт учасників клінічних випробувань антитромботичних препаратів [441,457,462]. Один комплекс критеріїв заснований на множині об’єднаному аналізі 1593 учасників, що належать до контрольних або отримували плацебо групах 5 рандомізованих дослідженнях з первинної профілактики, у яких за період спостереження, який становив 1,4 року, розвинулися 106 інсультів [28]. За допомогою цієї схеми пацієнтів можна розділити на 2 групи стратифікації — з низьким ризиком інсульту або помірним або високим. Спочатку ехокардіографічні ознаки не бралися до уваги, проте подальший аналіз результатів 3 досліджень виявив, що порушення функції ЛШ є незалежним прогностичним фактором інсульту [457]. Критерії дослідження SPAF були засновані на множинному аналізі даних 854 учасників, яким був призначений аспірин у клінічних дослідженнях SPAF-I і SPAF-II, яких спостерігали протягом в середньому 2,3 років, за які розвинулися 68 ішемічних інсультів. Третій комплекс критеріїв був розроблений угодою експертів [462] на основі даних двох попередніх схем та інших відомостей для віднесення пацієнтів до груп низького, середнього та високого ризику (табл. 18).
Таблиця 18. Схеми стратифікації ризику для первинної* профілактики тромбоемболій у хворих з ФП без ураження серцевих клапанів
| Високий ризик | Середній ризик | Низький ризик | |
| Дослідники фібриляції передсердь** | Вік старше 65 років
Гіпертензія в анамнезі Ішемічна хвороба серця Діабет |
Вік менше 65 років
Відсутність факторів високого і середнього ризику |
|
| Американський коледж фахівців із захворювань органів грудної порожнини | Вік старше 75 років
Гіпертензія в анамнезі Дисфункція ЛШ Більше одного фактора середнього ризику |
Вік 65-75 років
Діабет Ішемічна хвороба серця Тиреотоксикоз |
Немає факторів ризику |
| Профілактика інсульту при фібриляції передсердь | Жінки старше 75 років
Систолічний АТ вище 160 мм. рт.ст. Дисфункція ЛШ |
Гіпертензія в анамнезі
Немає факторів високого ризику |
Немає факторів високого ризику
Немає гіпертензії |
* Пацієнти з ФП і перенесеними тромбоемболіями мають високий ризик інсульту, тому в таких випадках показана антикоагулянтна терапія для вторинної профілактики.
** Дослідження не робило відмінності між високим і середнім ризиком.
*** Під дисфункцією ЛШ мається на увазі помірна або виражена гіпокінезія стінки міокарда, виявлена за допомогою двомірної ехокардіографії, а також зниження фракції викиду і фракційне вкорочення нижче 0,25 за даними ехокардіографії в М-режимі або клінічні ознаки серцевої недостатності.
: Pearce et al. Am J Med, 2000, v.109, pp.45-51.
Таблиця 19. Підхід до антитромботичної терапії у хворих з фібриляцією передсердь на підставі оцінки ризику
| Характеристика пацієнта | Антитромботическая терапія | Клас рекомендації |
| Вік до 60 років, без органічних захворювань серця (ізольована ФП) | Аспірин (325 мг в день) або без терапії | I |
| Вік менше 60 років, наявність захворювань серця, але без факторів ризику* | Аспірин (325 мг на день) | I |
| Вік 60 років без факторів ризику* | Аспірин (325 мг на день) | I |
| Вік 60 і більше років з цукровим діабетом або ІХС | Пероральні антикоагулянти (МНВ 2,0-3,0)
За вибором — аспірин (81-162 мг у день) |
IIIb |
| Вік 75 років і старше, особливо жінки, з серцевою недостатністю | Пероральні антикоагулянти (МНО близько 2,0) | I |
| Фракція викиду ЛШ 0,35 і менше, тиреотоксикоз або гіпертензія | Пероральні антикоагулянти (МНВ 2,0-3,0) | I |
| Ревматичний порок серця (мітральний стеноз) | Пероральні антикоагулянти (МНО 2,5-3,5 або вище) | |
| Протезированные клапани | ||
| Тромбоемболія в анамнезі | ||
| Наявність тромбу передсердя на ЧПЭ |
*Фактори ризику тромбоемболій: серцева недостатність, фракція викиду ЛШ менше 0,35 і артеріальна гіпертензія в анамнезі.
Кожна з цих схем може передбачити розвиток інсульту, однак розходження між схемами можуть мати значення у лікуванні пацієнтів. Як критерії, отримані при об’єднаному аналізі досліджень з первинної профілактики [28], так і критерії, розроблені групою експертів [462], виділяють менший, ніж критерії SPAF [463], відсоток пацієнтів з низьким ризиком інсульту. Схема дослідження SPAF також розцінює деяких пацієнтів старше 75 років як пацієнтів з низьким ризиком, у той час як інші схеми відносять всіх пацієнтів цієї вікової групи до пацієнтів з високим ризиком розвитку інсульту.
Хоча стратифікація ризику інсульту і виявляє хворих з ФП, яким найбільш або найменш показана довічна антикоагуляционная терапія, неясний все ж той «поріг», з якого треба обов’язково її починати. Особливо багато розбіжностей існує щодо застосування антикоагулянтів у хворих з середнім (проміжним) ризиком інсульту (3-5% у рік). Деякі експерти вважають, що терапія антикоагулянтами необхідна в даному випадку як частину рутинної лікування [464], інші впевнені в тому, що необхідний вибірковий підхід до пацієнтів із середнім ризиком, із урахуванням ризику розвитку кровотеч і уподобань пацієнта [29,463]. Є різні думки з приводу того порога користі, при якому пацієнти з ФП вибирають терапію антикоагулянтами; деякі хворі із середнім ризиком погоджуються на антикоагуляционную терапію, а інші — ні [465].
Є різні відомості про ризик тромбоемболій у хворих з хронічним тріпотінням передсердь, проте зазвичай вважається, що він вище у хворих з синусовим ритмом і пароксизмальною формою ФП, ніж у хворих з персистуючою або постійною формами. На основі множинного аналізу Вуд (Wood) і співр. [466] виявили, що гіпертензія є єдиним значним ознакою попередньої тромбоемболії у пацієнтів з хронічним тріпотінням передсердь. Нещодавно Байбло (Biblo) і співр. [467] провели огляд ретроспективних даних за 8 років за 749.988 госпіталізованих літніх пацієнтів, включаючи 17.413 з тріпотінням передсердь і 337.428 з ФП. Загальний ризик розвитку інсульту в хворих з тріпотінням передсердь був у 1,406 разів вище в порівнянні з контрольною групою, а у хворих на ФП цей ризик був у 1,642 рази вище. Супутні СН, ревматичний порок серця і гіпертензія були прогностичними факторами розвитку нападу ФП у хворих з тріпотінням передсердь. Ступінь підвищення ризику у пацієнтів з такими супутніми захворюваннями становила відповідно 1,243, 1,464 і 1,333 рази [467].
Тріпотіння передсердь зустрічається рідше, ніж ФП, в якості самостійного захворювань, тому ризик розвитку тромбоемболій для нього не так однозначна, як для ФП. До появи більш надійних даних щодо ризику тромбоемболій при тріпотінні передсердь рекомендується користуватися критеріями стратифікації ризику для ФП.
Стратегії антитромботичного лікування для профілактики ішемічного інсульту і тромбоемболій
До 1990 р. антитромботическая терапія для профілактики ішемічного інсульту і тромбоемболій у хворих з ФП проводилася лише пацієнтам з ревматичними вадами серця та протезированными клапанами [14]. Антикоагулянтну терапію також рекомендували проводити хворим з наслідками перенесеного ішемічного інсульту для профілактики рецидиву, однак часто її відкладали для запобігання переходу ішемічного інсульту у геморагічний. Деякі експерти рекомендували проводити антикоагулянтну терапію у хворих з тиреотоксикозом або іншими станами, при яких розвивається кардіоміопатія і ФП. Ефективність антикоагулянтної терапії per os оцінювалася в 5 великих рандомізованих дослідженнях, результати яких були опубліковані між 1989 і 1992 рр., а ефективність аспірину первинної профілактики тромбоемболій у пацієнтів з ФП та інтактними клапанами оцінювалася у 2 дослідженнях [32,456,468,469] (рис. 16 і табл. 20). Шосте дослідження стосувалося вторинної профілактики у пацієнтів, які перенесли інсульт, який не призвів до інвалідності, або транзиторну ішемічну атаку [439]. Мета-аналіз згідно з принципом наміри лікування показав, що антикоагулянти per os в скорригированных дозах ефективні в профілактиці ішемічного і геморагічного інсультів і знижують ризик їх розвитку на 61% (95% довірчий інтервал 47-71%) порівняно з плацебо [460] (рис. 17). Це зниження ризику було подібним як при первинній, так і при вторинній профілактиці, а також при інсультах, що призводять до інвалідності, і інсультах з частковим відновленням. При виключенні пацієнтів, які не отримували антикоагулянтів до моменту розвитку інсульту, профілактична ефективність антикоагулянтів per os перевищила 80%. Чотири з цих досліджень були плацебо-контрольованими; з двох подвійних сліпих по відношенню до антикоагулянтів [469] одне було зупинено у зв’язку з отриманням переконливих відомостей з іншого а про ефективність антикоагулянтів порівняно з плацебо. У 3 дослідженнях доза антикоагулянтів всередину корригировалась згідно з коефіцієнтами протромбінового часу. У використовувалося міжнародне нормалізаційне відношення з цільовими значеннями 2,5-4,0 і 2-3 відповідно. Підсумок цих досліджень підведений в табл.20. Тривалість подальшого спостереження у цих дослідженнях зазвичай становить 1-2 роки, найбільший термін — 2,2 року, тоді як у клінічній практиці необхідність антикоагулянтної терапії у хворих з ФП зазвичай значно довше.
Рис. 16. Антитромботическая терапія для профілактики інсульту (ішемічного та геморагічного) у хворих з ФП без ураження клапанів: варфарин у скоригованій дозі порівняно з плацебо. : Hart et al. [163,460] Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.
Рис. 17. Усереднене збільшення шансів розвитку ішемічного інсульту і внутрішньочерепної кровотечі в залежності від інтенсивності терапії антикоагулянтами за даними рандомізованих досліджень антитромботичної терапії у хворих з ФП. : Hylek et al. [472,475].
Таблиця 20. Рандомізовані дослідження антитромботичної терапії у пацієнтів з фібриляцією передсердь без ураження клапанів серця
| Дослідження | Номер публікації | Рік публікації | Кількість пацієнтів | Терапія |
| Великі дослідження | ||||
| Копенгагенська Дослідження Фібриляції Передсердь, Аспірину та Антикоагулянтів I (AFASAK I) | 468 | 1989 | 1007 | З, А, плацебо |
| Копенгагенська Дослідження Фібриляції Передсердь, Аспірину та Антикоагулянтів II (AFASAK II) | 487 | 1998 | 677 | З, А, ПО*+А, ПО* |
| Профілактика Інсульту при Фібриляції Передсердь I (SPAF I) | 32 | 1991 | 1330 | З, А, плацебо |
| Профілактика Інсульту при Фібриляції Передсердь II (SPAF II) | 488 | 1994 | 1100 | ЗА, А |
| Профілактика Інсульту при Фібриляції Передсердь III (SPAF III) | 438 | 1996 | 1044 | ЗА, ПО*+А |
| Дослідження Антикоагулянтної Терапії для Профілактики Інсульту Бостонського Регіону (BAATAF) | 456 | 1990 | 420 | ПО, контроль |
| Канадське Дослідження Антикоагулянтів при Фібриляції Передсердь (CAFA) | 489 | 1991 | 378 | ПО, плацебо |
| Профілактика Інсульту у Хворих із Фібриляцією Передсердь Неревматической Етіології (SPINAF) | 469 | 1992 | 571 | ПО, плацебо |
| Європейське Дослідження Фібриляції Передсердь (EAFT) | 439 | 1993 | 1007 | З, А, плацебо |
| Італійське Дослідження Фібриляції Передсердь (SIFA) | 490 | 1997 | 916 | ПО, индобуфен |
| Варфарин в Мінімальних Дозах при Фібриляції Передсердь Неревматической етіології | 491 | 1998 | 303 | ЗА, ПО* |
| Профілактика Артеріальних Тромбоемболій при Фібриляції Передсердь (PATAF) | 461 | 1999 | 729 | ЗА, ПО*, А |
| Невеликі або пілотні дослідження | ||||
| Харенберг і співр. | 492 | 1993 | 75 | НМГ, контроль А, плацебо |
| Аспірин в Низьких Дозах, Інсульт, Фібриляція Передсердь (LASAF) | 493 | 1996 | 285 | НМГ, контроль А, плацебо |
| Підгрупи з ФП в інших дослідженнях | ||||
| Європейське дослідження з профілактики інсульту II (ESPS II) | 494 | 1997 | 429 | А, дипіридамол, плацебо |
| Триваючі або неопубліковані дослідження з ФП | ||||
| Французьке Спільне Дослідження Аспірину і Кумарину | НА, ПО+А | |||
| Шведське Дослідження Фібриляції Передсердь | — | |||
| Профілактика Інсульту при Фібриляції Передсердь Пероральним Інгібітором Тромбіну (SPORTIF) | НА, ПО+А-З, інгібітор тромбіну | |||
ПО — пероральні антикоагулянти, ПО* — пероральні антикоагулянти в низьких дозах, А — аспірин, НМГ — низькомолекулярні гепарини.
: Hart et al. [163,460] Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.
Однак терапія антикоагулянтами збільшує частоту і тяжкість позачерепних і внутрішньочерепних крововиливів, і тому з усіх цих досліджень були виключені пацієнтами з високим ризиком кровотечі. Вік пацієнта і доза антикоагулянтів є найбільш значущими прогностичними факторами масивного кровотечі [470-473]. Учасники досліджень (середній вік 69 років) були ретельно відібрані й проінструктовані. Тому неясно, чи можна застосовувати в клінічній практиці отримані відносно низькі частоти великих крововиливів до пацієнтів з ФП, середній вік яких становить 75 років і у яких контроль за антикоагулянтної терапії не такий строгий [37,474].
Цільова ступінь антикоагуляції визначається досягненням рівноваги між профілактикою ішемічного інсульту і недопущенням геморагічних ускладнень. Найменша ступінь антикоагуляції для зменшення ризику кровотеч є особливо важливою у літніх хворих з ФП. Максимальна захист від ішемічного інсульту при ФП досягається при значенні МНО між 2,0 і 3,0 [438,475,476], в той час як МНО 1,6-2,5 пов’язано з недостатньою ефективністю, в середньому 80% порівняно з більш інтенсивним режимом антикоагуляції (рис.17) [475,477]. У двох рандомізованих дослідженнях з цільовим МНО 1,4-2,8 (в середньому 2,0-2,1) було виявлено найбільш значне відносне зниження ризику ішемічного інсульту. У дослідженні, в якому хворі з ФП з інсультом або ТІА в анамнезі були випадковим чином розподілені в групи з цільовим МНО 2,2-3,5 і 1,5-2,1 була виявлена велика частота великих кровотеч (крововиливів) при більшій інтенсивності антикоагуляції [478]. У хворих з ФП без ураження клапанів ефективно і відносно безпечно досягнення МНВ 1,6-3,0. Для первинної профілактики у більшості хворих з ФП віком 75 років і для вторинної профілактики необхідно прагнути до МНО 2,5 (в межах між 2,0 і 3,0). Цільове МНВ 2,0 (від 1,6 до 2,5) рекомендовано для первинної профілактики у пацієнтів старше 75 років. У клінічних дослідженнях частіше зустрічалися МНО нижче цільових значень. Антикоагуляционная терапія низькими дозами препаратів вимагає особливих зусиль для максимального зменшення періоду часу, протягом якого МНО залишається нижче цільового рівня, т. к. під час цього періоду ризик розвитку інсульту значно підвищений.
Час від часу може виникати необхідність переривання пероральної терапії антикоагулянтами для підготовки до планових хірургічних втручань. Нефракціонований або низькомолекулярний гепарин у хворих з протезированными клапанами зазвичай слід замінювати на інший препарат для профілактики тромбозу [479,480]. У хворих з ФП без протезированных клапанів на підставі екстрапольованих даних щорічної частоти тромбоемболій у хворих з ФП і інтактними клапанами даний консенсус допускає переривання антикоагулянтної терапії на період до 1 тижня для проведення хірургічних або діагностичних процедур, що містить у собі ризик кровотечі, без заміни гепарину. Пацієнтам з високим ризиком або при необхідності переривання терапії антикоагулянтами на термін більше 1 тижня (при проведенні декількох процедур) можна призначати нефракціонований або низькомолекулярний гепарин внутрішньовенно або підшкірно (відповідно). Застосування низькомолекулярних гепаринів замість нефракционированного у хворих з ФП базується в основному на экстраполировании даних, що стосуються венозних тромбоемболій. Низькомолекулярні гепарини мають декілька переваг перед нефракционированным гепарином. Серед них — більш тривалий період напіввиведення, більш передбачувана біодоступність (понад 90% після підшкірного введення), передбачуване виведення (що дозволяє вводити препарат підшкірно 1 або 2 рази в день), а також передбачувана антитромботическая активність, яка визначається масою тіла, що дозволяє проводити лікування фіксованими дозами препарату без лабораторного контролю, крім таких особливих випадків, як ожиріння, ниркова недостатність або вагітність [481]. Лікування низькомолекулярними гепаринами пов’язано з меншим ризиком розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії, ніж при застосуванні нефракционированного гепарину [482]. Вищеперелічені сприятливі властивості низькомолекулярних гепаринів спрощують лікування ФП в гострих ситуаціях і роблять зайвої необхідність госпіталізації для початку антикоагуляционной терапії. Перспективним і економічним підходом, поряд з проведенням планової кардиоверсии, є самостійне введення пацієнтами низькомолекулярних гепаринів амбулаторно [483].
Аспірин показав невисоку ефективність в профілактиці інсульту у хворих із ФП (рис. 18). Мета-аналіз даних 5 рандомізованих досліджень показав, що зниження ризику інсульту при прийомі аспірину становить 19% (95% довірчий інтервал 2-34%) [460]. За цими даними, вплив аспірину на профілактику інсульту було менш однозначним, ніж ефект пероральних антикоагулянтів [460,484]. На ефективність аспірину вплинули відмінності в характеристиках пацієнтів. Наприклад, в дослідженнях з первинної профілактики було показано, що аспірин знижує частоту інсультів на 33% (частота інсультів при прийомі плацебо в цих дослідженнях у середньому становила 5% на рік), а в дослідженнях з вторинної профілактики цей показник становив лише 11% (частота інсультів при прийомі плацебо в цих дослідженнях у середньому становила 14% в рік) [460]. Аспірин є більш ефективним у хворих з ФП у поєднанні з гіпертензією або діабет [484,485] і для зниження некардиоэмболических (порівняно з кардиоэмболическими) ішемічних інсультів у хворих із ФП [119]. За усередненими даними, кардиоэмболические інсульти призводять до більшої інвалідизації хворих, ніж некардиоэмболические [155]. Судячи з усього, аспірин є більш ефективним у профілактиці інсультів з меншою інвалідизації хворих [460]. Таким чином, чим більше ризик розвитку кардіоемболічним інсульту, що призводить до інвалідизації у групі хворих з ФП, тим менш ефективний для його профілактики аспірин [155].
Рис. 18. Антитромботическая терапія для профілактики інсульту (ішемічного та геморагічного) у хворих з ФП без ураження клапанів: варфарин порівняно з аспірином і аспірину у порівнянні з плацебо. : Hart et al. [163,460] Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.
Отже, пероральні антикоагулянти в скорригированных дозах більш ефективні, ніж аспірин, у профілактиці інсультів у хворих із ФП, що підтверджується зниженням ризику розвитку інсульту на 33% (95% довірчий інтервал 13-49%) за даними мета-аналізу 5 рандомізованих досліджень [460]. Рандомізовані дослідження з участю пацієнтів з ФП і ризиком розвитку інсульту більш ніж 6% в рік (високим) показали більшу ефективність пероральних антикоагулянтів порівняно з аспірином (рис.18), у той час як зниження відносного ризику в дослідженнях за участю пацієнтів з більш низьким ризиком розвитку інсульту було менш вираженим. Можна зробити висновок про те, що пероральні антикоагулянти приносять велику користь хворим з ФП з високим ризиком тромбоемболій і лише трохи перевершують аспірин в плані зниження відносного ризику і абсолютної кількості інсультів у випадках пацієнтів з низьким ризиком інсультів. Індивідуальний ризик з часом змінюється, тому потреба в антикоагуляції у хворих з ФП слід оцінювати через певні інтервали часу.
Поєднання низьких доз пероральних антикоагулянтів (з підтриманням МНО нижче 1,5) з аспірином не володіє додатковими перевагами в профілактиці інсульту порівняно з монотерапією аспірином у хворих з ФП [438]. Поєднання аспірину з пероральним антикоагулянтом в дозі, що викликає більш виражене збільшення МНВ, може підсилити виразність внутрішньочерепного крововиливу, особливо у літніх пацієнтів з ФП [486]. У пацієнтів з ФП і кардиоэмболическими проявами під час антикоагулянтної терапії у низьких дозах, дозу препарату слід збільшити до максимальної цільового МНО 3-3,5, не додавати до терапії антитромбоцитарні препарати в плановому порядку.
Однією з нових хірургічних методик, поки недостатньо дослідженою для широкого застосування в клініці, є облітерація вушка ЛП для ліквідації основного а тромбоутворення у хворих з ФП з великою ймовірністю розвитку ускладнень антикоагулянтної терапії. Крім прямого хірургічного видалення або відсікання частини вушка, розробляються кілька методик з внутрішньосудинної катетеризацією або трансперикардиальным доступом. Показання для вищевказаних методик, які поки залишаються експериментальними, поки не визначені.
Рекомендації щодо проведення антитромботичної терапії у хворих з ФП
Клас I
Призначення антитромботичної терапії (пероральні антикоагулянти або аспірин) пацієнтам з будь-якими формами ФП крім ізольованою для профілактики тромбоемболій (рівень доведеності А).
Індивідуалізований вибір антитромботичних препаратів на основі оцінки абсолютного ризику інсульту і кровотечі та відносного ризику і користі для конкретного пацієнта (рівень доведеності А)
Постійна терапія антикоагулянтами всередину в дозі, підібраній таким чином, щоб досягти цільового рівня МНВ 2-3 у хворих з високим ризиком інсульту при відсутності протипоказань (рівень доведеності А).
Необхідність в антикоагуляционной терапії слід оцінювати заново через регулярні проміжки часу;
при початку антикоагуляционной терапії МНВ слід визначати щонайменше тиждень, при досягненні стабільного стану пацієнта — щомісяця (рівень доведеності А).
Аспірин в дозі 325 мг на день в якості альтернативного препарату у хворих з низьким ризиком інсульту або при наявності протипоказань до прийому антикоагулянтів (рівень доведеності А).
Пероральні антикоагулянти хворим із ФП і ревматичними вадами мітрального клапана або протезированными клапанами (рівень доведеності В)
Цільовий рівень МНВ визначається типом протезированного клапана, проте він не повинен бути нижче 2-3 (рівень доведеності В).
Клас IIa
Досягнення цільового МНВ в межах 2 (від 1,6 до 2,5) для первинної профілактики ішемічного інсульту і тромбоемболій у пацієнтів старше 75 років з високим ризиком ускладнень, пов’язаних з кровотечею, але без чітких протипоказань до терапії пероральними антикоагулянтами (рівень доведеності С).
Антитромботическая терапія у пацієнтів з тріпотінням передсердь проводиться за тими ж принципами, що і при ФП (рівень доведеності С).
Вибір антитромботичної терапії для будь-якої форми ФП проводиться за одним і тим же принципам (рівень доведеності В).
Клас IIb
Антикоагуляционную терапію слід переривати на період до 1 тижня для проведення хірургічних або діагностичних процедур, що супроводжуються ризиком кровотечі без заміни гепарину у хворих з ФП без механічних протезированных клапанів (рівень доведеності С).
Призначення нефракционированного та низькомолекулярного гепарину деяким пацієнтам з високим ризиком інсульту (внутрішньовенно) або при необхідності переривання терапії пероральними антикоагулянтами на період часу більше 1 тижня (підшкірно) (рівень доведеності С).
Антикоагуляционная терапія пацієнтів з ІХС (цільовий рівень МНВ 2-3) грунтується на тих же принципах, що й лікування пацієнтів без ІХС (рівень доведеності С).
Крім антикоагулянтів призначають аспірин в низькій дозі (менше 100 мг в день) або клопідогрель (75 мг в день), проте ця тактика вивчена недостатньо і може бути пов’язана з підвищеним ризиком кровотечі (рівень доведеності С).
У пацієнтів молодше 60 років без захворювань серця або факторів ризику розвитку тромбоемболій з ізольованою ФП в якості первинної профілактики інсульту можна застосовувати аспірин (рівень доведеності С).
Клас III
Тривала терапія антикоагулянтами для профілактики інсульту у хворих молодше 60 років без органічних захворювань серця (ізольована ФП) та без факторів ризику тромбоемболій (рівень доведеності С).
Відновлення синусового ритму і тромбоемболії
Існує недостатньо рандомізованих досліджень антитромботичної терапії у пацієнтів, яким проводиться відновлення синусового ритму при ФП або тріпотінні передсердь, проте в серіях досліджень типу «випадок-контроль» ризик тромбоемболії становив 1-5% [292,495]. Ризик був близький до нижньої межі цього інтервалу при попередній терапії антикоагулянтами (для досягнення МНВ 2-3) [29] протягом 3-4 тижнів до і після відновлення синусового ритму [100,297]. В даний час прийнято призначати антикоагулянти пацієнтів з тривалістю ФП більше 2 днів при підготовці до відновлення синусового ритму. Меннінг (Manning) і співр. [195] припустили, що черезстравохідна ехокг можна використовувати для виявлення пацієнтів з ФП без тромбів у вушку ЛП, яким не потрібна терапія антикоагулянтами, однак подальші дослідження [205] і мета-аналіз декількох клінічних досліджень показали ненадійність цього підходу [496].
Якщо більшість інсультів, пов’язаних з ФП, розвивається внаслідок емболій тромбами, що утворилися в результаті застою крові у вушку ЛП, то логічно припустити, що відновлення і підтримання нормальної скорочувальної функції передсердь знижує ризик тромбоемболій. Функція може покращитися після кардиоверсии [497], що знижує ризик емболій і покращує мозковий кровотік [498]. Не існує переконливих клінічних доказів того, що кардіоверсія з подальшим тривалим підтриманням синусового ритму надійно знижує кількість тромбоемболій у хворих з ФП. Тому в даний час неясно, чи виправдані спроби відновлення і підтримання синусового ритму з точки зору профілактики інсультів.
Відновлення синусового ритму призводить до розвитку тимчасового порушення механічної функції ЛП і вушка ЛП [459], відомому як «оглушене стан міокарда», яке може відбуватися після спонтанного, фармакологічного [499,500] або електричного [500-502] відновлення синусового ритму або після радіочастотної катетерної абляції тріпотіння передсердь [503]. Також «оглушений міокард» може бути пов’язаний зі спонтанним ехо-контрастуванням [459]. Відновлення механічної функції може спостерігатися лише через кілька тижнів в якійсь мірі залежить від тривалості ФП до відновлення синусового ритму [110,504,505]. Це пояснює той факт, що у деяких пацієнтів без явної тромбу в ЛП за даними ЧПЭ до кардиоверсии згодом розвиваються тромбоемболії [205]. Припускають, що тромб формується в період «оглушення» міокарда і виштовхується в системний кровотік після відновлення механічної функції, що пояснює значне почастішання тромбоемболій в перші 10 днів після відновлення синусового ритму [506].
У пацієнтів з виявленим за допомогою ЧПЭ тромбом вушка ЛП спостерігається високий ризик розвитку тромбоемболій після відновлення синусового ритму, і тому в них слід проводити антикоагулянтну терапію протягом щонайменше 3-4 тижнів до і після як фармакологічної, так і електричної кардиоверсии. В рамках багатоцентрового дослідження з участю 1222 пацієнтів з ФП тривалістю більше 2 днів або тріпотінням передсердь і ФП в анамнезі [201], рандомізованих за ЧПЭ і звичайною методикою, одна група пацієнтів отримувала антикоагулянтну лікування гепарином незадовго до і варфарином протягом 4 тижнів після кардиоверсии. Кардіоверсію відкладали при виявленні тромбу, призначали варфарин на 3 тижні, а потім повторювали ЧПЭ. Інша група отримувала антикоагулянти протягом 3 тижнів до і 4 тижнів після кардиоверсии. Обидві тактики були пов’язані з порівняно низьким ризиком інсульту (0,81% при контролі за допомогою ЧПЭ і 0,5% при стандартному підході) протягом 8 тижнів спостереження, і ризик значного розвитку кровотечі був приблизно однаковий. Відмінності в кількісному співвідношенні пацієнтів з відновленням синусового ритму не спостерігалося, і тому клінічні переваги проведення ЧПЭ зводилися лише до зменшення підготовчого періоду перед кардиоверсией.
На відміну від достовірного зниження кількості тромбоемболій у хворих з постійною формою тріпотіння передсердь, є численні повідомлення про розвиток інсультів або тромбоемболій під час відновлення синусового ритму [507-509], і тому на підставі підходу з використанням ЧПЭ або стандартного підходу слід розглянути можливість проведення антикоагулянтної терапії. При кардиоверсии при тріпотінні передсердь під контролем ЧПЭ спостерігається низька частота тромбоемболій, особливо при стратифікації пацієнтів з іншим факторам ризику на підставі клінічних і/або ехокардіографічних ознак [339,340].
У хворих з ФП невідомої тривалості або тривалістю більше 48 годин рекомендовано проведення антикоагулянтної терапії протягом 3-4 тижнів до і після відновлення синусового ритму. Хоча тромби ЛП і тромбоемболії можуть спостерігатися у хворих з ФП і більш короткої тривалості, необхідність антикоагуляції у даному випадку менш очевидна. Коли пароксизм ФП викликає нестабільність гемодинаміки у вигляді нападу стенокардії, ЇМ, шоку або набряку легенів, не слід відкладати кардіоверсію для досягнення оптимальної згортання крові. У будь-якому випадку, до кардиоверсии шляхом синхронного розряду постійного струму або внутрішньовенного введення антиаритмічного препарату слід розпочати внутрішньовенне введення звичайного та низькомолекулярного гепарину.
Для профілактики пізніх тромбоемболій може знадобитися продовження антикоагулянтної терапії протягом більш тривалого періоду після проведення процедури, і тривалість прийому антикоагулянтів після кардиоверсии залежить як від ймовірності рецидиву у конкретного пацієнта, так і від ризику розвитку тромбоемболій. Причинами пізніх тромбоемболій є розвиток тромбу внаслідок «оглушення» міокарда передсердь, так і уповільнене відновлення скоротливої функції передсердь після кардиоверсии. Бергер (Berger) і Швейцер (Schweitzer) [506] підсумовували дані досліджень 32 часу розвитку тромбоемболічних ускладнень після кардиоверсии ФП або тріпотіння передсердь і виявили, що 98% з них відбуваються протягом перших 10 днів. Ці дані підтримують використання антикоагулянтної терапії протягом щонайменше 2 тижнів після кардиоверсии, однак вони не були підтверджені проспективними рандомізовані дослідження.
Рекомендації щодо проведення антитромботичної терапії для профілактики ішемічного інсульту і тромбоемболій у пацієнтів з ФП, що піддаються кардиоверсии
Клас I
Призначення антикоагулянтної терапії незалежно від методу відновлення синусового ритму (електричного або фармакологічного) (рівень доведеності В).
Антикоагуляционная терапія у пацієнтів з ФП тривалістю більше 48 годин або невідомої тривалості протягом щонайменше 3-4 тижнів до і такого періоду після кардиоверсии (цільове МНВ 2-3). (рівень доведеності В).
Виконувати негайну кардіоверсію у пацієнтів з нещодавно розвинувся пароксизмом ФП, що супроводжується симптомами нестабільності гемодинаміки у вигляді стенокардії, розвитку ГІМ, шоку або набряку легенів, не прагнучи до досягнення оптимальної згортання крові (рівень доведеності С).
При відсутності протипоказань одночасно призначити гепарин — спочатку внутрішньовенно болюсно, потім тривале вливання в дозі, скоригованій таким чином, щоб збільшити АЧТЧ в 1,5-2 рази порівняно з контрольним значенням (рівень доведеності С).
Потім слід проводити терапію пероральними антикоагулянтами (цільове МНВ 2-3) протягом щонайменше 3-4 тижнів, як і для пацієнтів, яким належить планова кардіоверсія (рівень доведеності С).
Обмежені дані недавніх досліджень підтверджують ефективність низькомолекулярних гепаринів в даній ситуації (рівень доведеності С).
Альтернативою рутинної попередньої антикоагулянтної терапії хворим, яким належить кардіоверсія, є ЧПЭ з метою виявлення тромбу в ЛП або вушку ЛП (рівень доведеності В).
Хворим, у яких тромб не виявлено, слід проводити антикоагулянтну терапію нефракционированным гепарином шляхом його внутрішньовенного введення спочатку болюсно перед кардиоверсией, а потім тривало в дозі, спеціально підібраного для того, щоб досягти подовження АЧТЧ в 1,5-2 рази порівняно з контрольним зразком (рівень доведеності В).
Потім слід проводити терапію пероральними антикоагулянтами (цільове МНВ 2-3) протягом щонайменше 3-4 тижнів, як і для пацієнтів, яким належить планова кардіоверсія (рівень доведеності В).
Є обмежені дані, що підтверджують ефективність низькомолекулярних гепаринів в даній ситуації (рівень доведеності С).
Пацієнтам з виявленим на ЧПЭ тромбом слід призначити пероральну антикоагулянтну терапію (цільове МНВ 2-3) протягом щонайменше 3-4 тижнів до і такого ж строку після відновлення синусового ритму (рівень доведеності В).
Клас IIb
Кардіоверсія без контролю з допомогою ЧПЭ протягом перших 48 годин після початку ФП (рівень доведеності С).
У цих випадках антикоагулянтну лікування до і після лікування не є строго обов’язковим, і його проведення залежить від оцінки ризику (рівень доведеності С).
Хворим з тріпотінням передсердь, яким належить кардіоверсія, призначається терапія антикоагулянтами за тією ж методикою, що й хворим з ФП (рівень доведеності С).