Аденовірусний кон’юнктивіт: етіологія, діагностика, клініка, лікування.
Стаття присвячена питанню сучасних підходів до діагностики та лікування аденовірусних уражень очей. Проведено аналіз основних методів діагностики аденовірусних уражень органа зору і терапевтичної эффективностим основних груп лікарських препаратів, що застосовуються в лікуванні таких хворих. Результати представлених у літературі робіт свідчать про перспективу досліджень з вивчення ефективності пробіотиків у лікуванні інфекційних і аденовірусних захворювань очей, а також про необхідність пошуку нових ефективних методів і засобів лікування аденовірусних захворювань очей і більш глибоких досліджень у цій області.
Аденовірусна інфекція є найчастішою причиною розвитку запального процесу в кон’юнктивальної порожнини. Серед хворих, які звернулися за допомогою у лікувальні установи з ураженням кон’юнктиви, до 40 % складають пацієнти з аденовирусными кон’юнктивіту (АК) і епідемічними керато-кон’юнктивітами (ЕКК), і їх число зростає з кожним роком.
Повсюдне поширення аденовірусної інфекції, її висока контагіозність, поразка працездатних груп населення, розвиток рогівкових ускладнень зі зниженням гостроти зору змушують шукати нові підходи до лікування цього захворювання. Неефективне лікування гострих вірусних, в тому числі і аденовірусних уражень слизової оболонки очей, призводить до переходу процесу в хронічну форму. Захворювання приймає мляве тривалий перебіг з короткими періодами ремісії і частими рецидивами, що значно знижує якість життя і доставляє пацієнтові тривалі незручності.
Лікування таких кон’юнктивітів завжди важко та малоефективно. Первинний інфекційний вірусний агент вже не є причиною хронічного кон’юнктивіту і захворювання стає резистентним до проведеного раніше этиотропному лікування. Тому розробка сучасних і ефективних методів лікування аденовірусного ураження слизової оболонки та рогівки ока має важливе медикосоциальное значення.
Вивчення аденовірусів почалося з 1953 р. і до теперішнього часу вивчено понад 30 серотипів збудника, виділених у людини.
Аденовіруси людини не розмножуються на курячих ембріонах і не патогенні для тварин. Єдиний спосіб культивування — тканинні культури. Аденовіруси людини розмножуються і накопичуються в тканинних культурах і володіють помітним тропізм до епітеліальних клітин.
Аденовірус серотипу 8 є збудником епідемічного кератокон’юнктивіту, спалахи якого були описані у всьому світі. Епідемічний кератоконъюнктивнт характеризується гострим кон’юнктивітом, висипанням поверхневих точкових інфільтратів на рогівці, високою контагіозністю і тривалої маловыраженной загальною симптоматикою захворювання.
Проведені в наступні роки спостереження показали, що кон’юнктивіт з точковим кератит може бути викликаний також і іншими аденовірусами. Субэпительный точковий кератит не є типовим для епідемічного кератокон’юнктивіту серотипу 8, він може спостерігатися при аденовірусних кон’юнктивітах, викликаних різними серотипами.
При аерозольному зараження збудник проникає в організм людини через слизові оболонки верхніх дихальних шляхів, слизові оболонки очей, потрапляє в кишечник зі слизом з верхніх дихальних шляхів. В осередках ураження розвивається запальна реакція, що супроводжується розширенням калилляров слизової оболонки, іноді крововиливами у ній, що клінічно проявляється фарингітом, ангіною, кон’юнктивітом, діареєю. Іноді розвивається кератокон’юнктивіт з помутнінням рогівки і порушенням зору.
Класична клінічна класифікація аденовірусного ураження очей:
– гострий аденовірусний кон’юнктивіт;
– епідемічний кератокон’юнктивіт;
– аденовирусную фарингоконъюнктивальную лихоманку.
Етіологія аденовірусних уражень очей
Аденовіруси серотипів 3,4,6,7,7 а, 10, 11 є основними збудниками аденовірусного кон’юнктивіту. На думку більшості дослідників, серотипи 3, 7а, 11 зазвичай виявляються при епідемічних спалахах.
Про ураженні рогівки при аденовірусної кон’юнктивіті існують суперечливі відомості. Ураження рогівки виявляється приблизно у 13 % випадків і має характер поверхневих дрібних точкових інфільтратів, окрашивающихся флюоресцеїном. Явища кератиту зазвичай не впливають на гостроту зору і повністю зникають при одужанні хворого. Прогноз сприятливий, повне одужання настає протягом 2-4 тижнів.
Аденовіруси серотипів 8, 11, 19,29 є основними збудниками епідемічного кератокон’юнктивіту. Виділяє наступні три основні стадії в динаміці перебігу ЕКК: гострі кон’юнктивальні прояви, ураження рогівки, одужання.
Початок захворювання гострий з залученням в патологічний процес однієї очі, а через 2-5 днів – іншого, але, як правило, на другому оці захворювання протікає легше. Типово поява дрібних точкових підепітеліальних інфільтратів, розташованих під боуменовой мембраною, які не забарвлюються флюоресцеїном. Кількість інфільтратів коливається від 1-2 до 100 і більше.
За численними літературними даними, тривалість аденовірусних захворювань очей при своєчасній діагностиці і правильному лікуванні порівняно невелика — 10,0 ± 1,4 доби. Проте в деяких випадках захворювання може приймати затяжний характер і переходити в хронічну форму. Тривалість його тоді розтягується (з урахуванням короткочасних періодів ремісій) на багато місяців, а іноді й роки. У більшості випадків ці спостереження стосувалися пацієнтів, яким лікування з-за пізньої діагностики почали з великим запізненням (або воно проводилося безсистемно).
Діагностика аденовірусного ураження очей
Попередній діагноз аденовірусної інфекції встановлюється на підставі анамнезу захворювання та клінічної картини, проте диференціальна діагностика утруднена. На думку багатьох авторів, немає специфічних клінічних проявів, що дозволяють достовірно відрізнити аденовирусную природу захворювання від бактеріальної або алергічної. Для верифікації діагнозу аденовірусних захворювань очей велике значення мають лабораторні методи діагностики.
Діагностична значимість результатів лабораторних досліджень залежить від вибору методу лабораторного дослідження, правильного взяття біоматеріалу для аналізу з вогнищ ураження, адекватної попередньої підготовки біоматеріалу та своєчасного проведення дослідження. Нижче розглянемо методи.
1. Визначення збудника в зіскобі і його ідентифікація (імунофлюоресцентний метод, полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР)). Пряма імунофлюоресценція — достовірний і специфічний метод. Зіскрібки з кон’юнктиви фарбують иммунофлюоресцирующими моноклональними антитілами. Віруси виявляються або в уражених клітинах у вигляді характерних цитоплазматичних включень, пофарбованих у зелений колір, або внеклеточно у вигляді окремих утворень, забарвлених у яскраво-зелений колір.
Метод ПЛР застосовується для лабораторної діагностики в офтальмопатологии з 1990 р. Матеріалом для дослідження при аденовірусної інфекції служить зішкріб епітеліальних клітин слизових оболонок кон’юнктиви і (або) носоглотки. При ПЛР виявляється дуже мала кількість вірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти в препараті, що характеризує його високу чутливість і специфічність. Однак застосування ПЛР обмежена, так як вимагає наявності спеціалізованої лабораторії, дорогого обладнання і спеціально підготовленого кваліфікованого персоналу.
2.Цитологічний метод – це простий і доступний метод при гострих або хронічних кон’юнктивітах дає багато додаткової інформації для уточнення етіології запального процесу. Присутність аденовірусів визначається за типовим цитопатичної ефекту.
3. Серологічні дослідження парних сироваток крові хворих, взятих на початку захворювання і при одужанні, використовуються для підтвердження етіології перенесеного захворювання. Збільшення титру антитіл (через 2 тижні і пізніше; у 4 рази і більше підтверджує правильність діагнозу.
4. Бактеріологічне дослідження при аденовірусних захворюваннях очей дає можливість виявити супутню мікрофлору, визначити її чутливість до антибактеріальних препаратів і провести корекцію лікування із застосуванням антибіотиків.
5. В стадії наукового розвитку перебуває метод визначення імуноглобулінів різних класів в слізної рідини хворих аденовірусними кон’юнктивітом і епідемічних кератокон’юнктивітом, обговорюється питання діагностичної цінності цього методу. Найчастіше імуноферментним методом визначають секреторні імуноглобуліни класу А і B.
Лікування аденовірусних кон’юнктивітів
Місцева специфічна хіміотерапія аденовірусних захворювань очей особливо інтенсивно розроблялися в свій час різними авторами. Дослідження показали, що виражену терапевтичну дію при аденовірусних захворюваннях очей надають ті препарати, які мають противірусну активність відносно аденовірусів на культуральних моделях. До них відносяться: флореналь, теброфен, аминоадамантан, глудантан, адималь, броморидин, інтерферони, індуктори інтерферону. В останні дні лікування доцільно додати інстиляції дексаметазону в мікродозах.
Є повідомлення про успішне застосування протигрипозної вакцини лікування 66 хворих епідемічним кератокон’юнктивітом, викликаним серотипом А-3. Вакцину вводили в кон’юнктивальний мішок і носові ходи. У 58 випадках наступило вилікування протягом 15-18 днів без яких-небудь наслідків. Терапевтичну ефективність вакцини автори пов’язують з її интерфероностимулирующими діями.
Перший досвід застосування хіміотерапевтичного противірусного препарату широкого спектру дії бонафтона всередину або пірогенал в якості індуктора інтерферону у вигляді внутрішньом’язових ін’єкцій дав позитивні результати в лікуванні окремих випадків важкого захворювання з рецидивуючим перебігом.
При наявності у хворих виражених токсико-алергічних реакцій рекомендує застосовувати комплексну терапію, що включає в себе внутрішньом’язові ін’єкції 0,005 % розчину продігіозана і інстиляції 0,1 % розчину дексаметазону.
До сучасних засобів для перорального застосування з противірусну та протизапальну дію нові препарати антраль і амізон.
У пацієнтів з епідемічними кератокон’юнктивітом використання амізону призводить до зниження числа субэпителиальных інфільтратів, помутнінь рогівки і зменшення вираженості рогівкового синдрому.
Антраль ® – новий препарат на основі алюмінію з аминокарбоновой кислотою, характеризується низькою токсичністю, тривалістю лікувального ефекту, а також відсутністю побічних дій. Фармакологічна активність антралю ® пов’язана з його мембраностабілізуючою дією, вираженими протизапальними, антиоксидантними та анаболічних свойствами. Антраль ® призначається по 0,2 г 3-4 рази на добу дорослим і по 0,1 р. 3 рази на добу дітям.
Аміксин, пероральний індуктор інтерферону, відноситься до низькомолекулярним синтетичних сполук ароматичного ряду класу флуоренолов. Препарат стимулює вироблення в організмі а-, в-, у-типів інтерферонів. В офтальмологічній практиці використовується при лікуванні офтальмогерпеса, увеїтів вірусної етіології, цитомегавирусной інфекції, аденовірусного кон’юнктивіту. В цілому ж область системної хіміотерапії аденовірусних захворювань ще має потребу в подальшому вивченні. Лікування аденовірусних уражень органа зору в останні роки успішно застосовують ганцикловір у вигляді гелю.
Протизапальні лікарські засоби можна розділити на дві групи. У першу входять кортикостероїди, точніше глюкокортикостероїди (ГКС), у другу – нестероїдні протизапальні (НПЗЗ) препарати.
Глюкокортикоїди знижують імунний захист організму і можуть сприяти генералізації бактеріальної, вірусної і грибкової інфекції. Недоцільним видається нам призначення в гострому періоді епідемічного кератокон’юнктивіту поряд з противірусними препаратами 0,1 % розчину дексаметазону та інших кортикостероїдів, имунодепрессивный ефект яких досить добре відомий. Клінічний досвід свідчить, що в цих випадках слідом за уявним заспокоєнням очі, що виявляється в зниженні вираженості ознак запалення кон’юнктиви, часто спостерігається прогресування та рецидивуючі висипання інфільтратів рогівки. Останні при їх центральної локалізації часто призводять до істотного зниження гостроти зору (0,1-0,2). Подальша резорбція точкових і монетоподібних помутнінь навіть при використанні активної терапії нерідко розтягується на багато місяців.
Однак при аденовірусної кон’юнктивіті з вираженими геморрагическими проявами застосування кортикостероїдів (0,001%-й розчин дексаметазону) показано вже в ранній фазі захворювання, але за умови, що рогівка не забарвлюється флюорееценном. Крім цього показано застосування антибактеріальних засобів (сульфацил натрію, антибактеріальні препарати для місцевого застосування), які, як правило, у хворих з кон’юнктивальної порожнини висівають мікробну флору.
Нестероїдні протизапальні засоби різноманітні за хімічною будовою, але мають кілька загальних об’єднуючих їх особливостей. До них відносяться неспецифічність їх протизапальної активності, поєднання цієї активності з жарознижуючу і аналгетичну дію. Вони зменшують проникність капілярів і, отже, знижують інтенсивність ексудативного компоненту запального процесу, стабілізують лизосомные мембрани та зменшують вихід лізосомних ферментів, знижуючи тим самим альтерацию тканин у вогнищі запалення, впливають на синтез або активність медіаторів запалення, гальмують проліферативні процеси і агрегацію тромбоцитів. Більшість цих ефектів пов’язано з тим, що НПЗЗ засоби інгібують синтез простагландинів.
Разом з тим використання НПЗП в офтальмологічній практиці обмежена, так як за протизапальною активністю вони поступаються ГКС. Тільки в останні роки досягнуті значні успіхи в розробці очних препаратів НПЗЗ. Очні краплі з індометацином. кеторолаком, диклофенак-натрій використовують для лікування запальних захворювань переднього сегмента.
Слід зазначити, що клінічно грамотне використання протизапальних лікарських засобів дозволяє прискорити одужання хворих з аденовірусної патологією органа зору.
Інтерферон і його індуктори – лікарські засоби, не діють безпосередньо на вірус. Вони змінюють метаболізм клітини так, що репродукція вірусу стає неможливою. Комплексне застосування противірусного препарату та інтерферону дозволяє підвищити ефективність лікування.
На фармацевтичному підприємстві були розроблені очні краплі окоферон (міжнародна та хімічна назва – інтерферон альфа-2в, до складу яких входять консерванти, що дозволяє зберегти активність і осмолярність приготовленого препарату протягом двох тижнів. Досить ефективні його щоденні інстиляції (6-8 разів на день) у кон’юнктивальний мішок (активність не менше 200 ОД мл). Розчин препарат інтерферону альфа-2в (50000 ОД/мл) можна вводити під кон’юнктиву.
Офтальмоферон – перші стабільні очні краплі, що містять людський рекомбинатный інтерферон альфа-2в, антигістамінний засіб диметрол, антибактеріальний компонент борну кислоту та замінники сльози – полівінілпіролідон і гипромеллозу. Офтальмоферон має виражений терапевтичний ефект.
Індуктори інтерферону – интерфероногены – мають широкий спектр противірусної дії, що є їх значною перевагою перед противірусними монохимиопрепаратами.
Новими лікарськими препаратами, що відносяться до групи интерфероногенов, є актипол, лікопід, амізон, антраль і ларифан.
З інших відомих і застосовуваних интерфероногенов поширення отримали: ліпополісахариди бактеріального походження – левамізол, пірогенал, продігіозан, препарати тимуса – біогенні стимулятори: Т-активін, тимоген, тимолин, низькомолекулярні сополімери полівінілпіролідону.
Слід підкреслити, що раціональне використання комбінацій лікарських засобів дозволяє значно підвищити ефективність лікування при аденовірусної патології органу зору.
Відомо, що тривале використання хіміотерапевтичних противірусних препаратів (длореналь, теброфен, банадтон та ін), а також антибіотиків у лікуванні аденовірусних кон’юнктивітів і аденовірусних кератокон’юнктивіти досить часто призводить до розвитку токсиаллергических реакцій, які проявляються у вигляді вираженого посилення гіперемії кон’юнктиви, інфільтрації, набряку епітелію рогівки, розвитку дерматоблефарита і дерматиту особи, що супроводжуються сильним свербежем. Внаслідок монотерапії кортикостероїдними або комбінованими препаратами можливий розвиток стероїд-ускладнених форм аденовірусних кон’юнктивітів та аденовірусної кератокон’юнктивіту, які клінічно проявляються відносно швидким купіруванням явищ кон’юнктивіту, але рецидивуючим затяжним кератитом.
В даний час вчені багатьох країн працюють над створенням ефективних біопрепаратів, які містять представників нормальної флори людини, спрямованих на боротьбу з інфекційними (у тому числі вірусні) захворювання.
Одним з напрямків вдосконалення пробіотиків деякі дослідники вважають конструювання рекомбінантних культур мікроорганізмів. Важливою роллю пробіотиків є їхня здатність підвищувати специфічну і неспецифічну імунну резистентність організму господаря, посилювати клітинний і гуморальний відповідь. При введенні пробіотиків активізується продукція цитокінів. Слід зазначити, що в Україні для боротьби з гнійно-запальними та вірусними інфекціями за останні роки арсенал пробіотиків був доповнений бактеріальними препаратами: А-бактерин, біоспорин, субалін.
Субалін являє собою лиофилизированную суспензії штаму Bacillus subtilis, в яку методами генної інженерії імплантований ген лейкоцитів людини, продукує y-2-інтерферон. Крім антибактеріальної, володіє противірусною активністю, є індуктором інтерферону.
Таким чином, застосування пробіотиків, в тому числі і пробіотика субаліну, є перспективним напрямком у терапії як інфекційних захворюванні очей, так і аденовірусних уражень слизової оболонки ока, що потребує більш глибоких і системних досліджень. Проведений аналіз свідчить про гостру необхідність пошуку нових ефективних методів і засобів лікування аденовірусних захворювань органу зору у зв’язку з їх широкою розповсюдженістю.